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人的一生中胸腺一直都在不断的发育、萎缩、衰老。20世纪60年代中期,人类才发现胸腺是中枢免疫器官,在人体免疫系统中居于中枢地位,有着至关重要的作用。胸腺与寿命长短密切相关,已被现代科学所证实。胸腺是由皮质和髓质组成,皮质以淋巴细胞为主,网状上皮细胞少;髓质是以网状上皮细胞为主,淋巴细胞少。胸腺是T淋巴细胞分化、发育、成熟的场所,可以促进T细胞发育成熟,表达不同的分化抗原。胸腺的功能状态直接决定机体细胞免疫功能,并间接影响体液免疫功能,胸腺基质细胞可分泌一系列活性的多种多肽类,激素总称为胸腺素。胸腺激素中包括:胸腺肽又称胸腺素(thymosin)、胸腺体液因子(thymushumoral factor)、胸腺生成素(thymopietin)和胸腺因子(thymic factor)等多种激素因子。它能调节和控制T淋巴细胞的分化、成熟及功能的表达。血液中胸腺激素浓度在20岁时最高。胸腺是一个神秘的器官,更是免疫器官大王。
1.胸腺、免疫与衰老
人到中年时,胸腺已明显萎缩,并发现很多基因与增龄性萎缩有关,其发生的机制目前尚不完全清楚。
胸腺发育衰老过程分为3个阶段:
①胸腺原基形成阶段。此阶段与Foxnl、Tbx1、CRTAM、Runxl基因相关。
②胸腺内T细胞的迁移及免疫耐受性选择阶段。此阶段与Hoxa3Pax基因,Ccr9与Ccr7基因,Cd155基因相关。
③增龄性胸腺萎缩阶段。与Ccr5基因、Foxnl基因、c-CBL基因、Wnta和LAP基因、MafB-1-、miRNA等相关。
胸腺衰老是一个复杂的多因素变化过程,这个过程主要涉及T细胞的变化。影响胸腺衰老的因素包括神经内分泌系统、祖细胞胸腺的微环境、细胞突变、细胞端粒、以及抗原对特异性T细胞反复刺激是造成端粒缩短、细胞凋亡等。研究表明,胸腺的生理功能和T细胞的分化发育受神经肽及多肽激素调节。胸腺内复杂的神经分布主要是植物神经系统。胸腺内还存在多种神经肽,参与了胸腺细胞的发育。如此说明,植物神经系统、中枢神经以及各种神经肽调节胸腺。内分泌系统是通过胸腺细胞上的激素受体来调节胸腺的发育及胸腺细胞增殖和分化。胸腺与神经内分泌相互调节,研究表明,胰岛素样生长因子-1和生长激素3能延缓鼠的增龄性胸腺萎缩,促进胸腺细胞的增生。
研究人员发现,衰老是由于人体免疫降低的结果。免疫系统是机体对内外环境变化的适应和反应系统,免疫与衰老的降低程序平衡。应用免疫调节药物能增强免疫功能,延缓衰老。衰老是生物体的必然规律,它是进行性的,多细胞普遍存在的,不可逆的功能减退状态,不同细胞的衰老形式和进程不完全相同,如脑、生殖系统的免疫功能衰老出现较早,表现明显。衰老学说包括基因论、突变论、自由基论等,近年又提出衰老的免疫学说。
衰老时免疫功能变化包括:
①骨髓干细胞在胸腺中成熟分化为不同功能的T细胞,起着免疫调节和监护作用。
②免疫功能降低主要取决于免疫活性细胞功能减退细胞实力减少,效率降低。
1962年,美国加利福尼亚病理学家Wal-ford教授首先提出免疫衰老学说。然而美国学者研究证明,骨髓细胞和胸腺细胞提取物有延缓衰老的作用。胸腺、免疫、衰老三者间有着较紧密的内在联系并相互调控。
2.胸腺增龄性萎缩
胸腺的萎缩是人体衰老的序幕。婴儿出生后,免疫功能下降时胸腺萎缩速度加快成为机体衰老的重要原因。出生时胸腺重量为12~15g,逐渐长大,到青春期重量为30~40g,其后十分缓慢地萎缩,到25岁明显缩小。40岁时,几乎退化萎缩成一团柔软脂肪组织。胸腺是人体最早衰老的器官,衰老导致免疫功能下降。胸腺受年龄因素影响明显,青春期后开始萎缩,这种随年龄增长发展明显萎缩的现象称胸腺增龄性萎缩(age-related thymic involation),属生理萎缩,这种萎缩表现在体积缩小,质量减轻,细胞结构破坏,脂肪细胞积累,细胞增殖能力下降等。这将会影响免疫系统对抗原的反应,增加老人患自身免疫性疾病及病原感染的风险。虽然胸腺已发生增龄性萎缩,但来源于骨髓的淋巴细胞持续不断地迁移胸腺分化、成熟。胸腺虽然会发生萎缩,但其仍是T细胞成熟、储存的场所,但总体是随着增龄而降低。胸腺增龄性萎缩成为免疫衰老的直接原因和主要表现。所以了解胸腺增龄性萎缩发展机制就会延缓免疫衰老。
增龄性萎缩的机制包括:
①激素等外源因子的影响。由生长激素和甲状腺激素的减少引起。
②骨髓+淋巴细胞缺少所致。
③胸腺微环境内胸腺基质细胞缺少。
④免疫调控转录因子Foxnl、细胞因子,如角质细胞因子、白介素-7的作用。上述细胞和细胞因子在胸腺内的复杂生理过程目前尚不明确。
3.胸腺与再生
老化的胸腺表现为严重萎缩和脂肪增多,T淋巴细胞减少。50多岁时,胸腺上皮细胞的空间减少接近90%,脂肪细胞大大增加,人在20岁时胸腺中仅含有20%左右脂肪细胞,但到50~60岁时,上升至70%~80%以上。因此,人类研究胸腺再生,防止胸腺的萎缩成为一项新的技术。
其包括:
①甲状旁腺素或称甲状旁腺素相关蛋白激活,改善成骨细胞功能可促进胸腺再生。
②促黄体生成素频繁释放激素激动剂可明显逆转胸腺退化,并恢复胸腺和骨髓的细胞构成及功能,使免疫能力恢复到青年期水平。
③角质细胞生长因子或称成纤维细胞生长因子-7是一种由间质细胞产生的具有旁分泌作用的上皮细胞分裂素。
④生长激素和胰岛样生长因子。随着年龄增长,生长因子-1、生长激素和胰岛素样生长因子-1或胰岛素样生长因子-2的产量逐渐降低,胰岛素样生长因子是由生长激素诱导产生的,具有生长激素的某些作用。给予生长激素和胰岛素样生长因子-1或胰岛素样生长因子-2可增加胸腺细胞,阻止T细胞产量的下降,增加T淋巴细胞增殖。
⑤生长激素促泌素和Ghrelin。近年来,Ghrelin和生长激素促泌素对胸腺具有明显的再生作用,可改善胸腺细胞构成,增加T细胞的产量。
⑥白介素-7、白介素-15、白介素-12对胸腺基质细胞产生,胸腺细胞增殖起作用。
⑦Fitl3研究表明,增加T细胞的重建。
⑧T细胞前体移植有助于造血干细胞移植后胸腺快速增生,增强T细胞的重建。
综上所述,胸腺是人体的“珍惜濒危器官”,不仅可以维持免疫系统特异性T细胞的输出,同时对避免自身免疫疾病及免疫缺陷病有着重要的意义。它具有重要的复杂功能,消耗大量能量的同时,成为人体最早衰老的器官之一。因此,在抗衰老过程中,保护胸腺具有不可替代的理论和现实意义。
4.胸腺肽与抗衰老
胸腺是T细胞发育分化和成熟的场所,也是分泌多种肽类激素,如胸腺肽(Thymosin)、胸腺五肽、胸腺肽α1等。胸腺内以旁分泌的方式调节T细胞发育、分化和成熟,进入血液影响免疫器官和神经内分泌系统的功能。因此,胸腺是免疫神经内分泌网络中的一个重要器官。胸腺肽可促进生长激素的释放,且二者相互促进。
胸腺肽是由胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素。在我国临床应用已有20多年的历史。最早产品是1980年意大利研究人员从小牛胸腺中提取的一种胸腺因子。其后在欧美注册、上市,进行临床应用。由于生产和标准的不同,临床疗效也不同,其具有抗衰老、抗病毒复制、抗肿瘤细胞分化,可减少脱发、促进头发再生等作用。胸腺肽的剂型主要包括:冻干粉针剂、注射液、肠溶片、肠溶胶囊和胸腺肽氯化钠注射液5种,生产厂家已超过百余家。不良反应中,严重过敏反应发生频率较高,同时有皮疹、发热、寒战、畏寒、胸闷、呼吸困难、头疼、紫绀等不良反应发生,使用前需做皮内试验。
胸腺五肽由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸5种氨基酸组成,是胸腺分泌物的一种胸腺生成素Ⅱ的有效部分。胸腺生成素Ⅱ是从胸腺激素中分离出来的单一多肽化合物,由49个氨基酸组成,与胸腺肽有相同的生理功能。其药物纯度高,含量稳定、安全可靠,其有效成分是从动物胸腺中提取物质的84~102倍。胸腺五肽可提高血液中超氧化物歧化酶的含量,降低氧自由基的含量。我国第一个生产厂家是海南中和药业股份有限公司,截至2006年,SFDA已核准36家生产胸腺肽原料。其价格便宜,可与许多其他药物合用,无任何干扰,如干扰素、消炎药、激素、镇痛药、降压药、利尿剂、心血管、中枢神经系统药等。
5.莱富凯尔医学中心的综合抗衰老方案
莱富凯尔医学中心的成立是基于干细胞技术应用于抗衰老的治疗上。花费数十年的时间总结了一套抗衰老方案。
主要方法是:
①皮肤成纤维细胞抗衰老。通过补充自己的皮肤成纤维细胞,在体内建立属于自己的干细胞加工厂,补充肌肤所需要的胶原蛋白、透明质酸、弹性纤维等营养物质,用干细胞激活衰老及沉睡细胞,让肌肤再生。
②CAL自体脂肪干细胞移植。该技术是国际公认的丰胸技术,日本东京大学吉村浩太郎博士是CAL技术的世界发明人,曾在国际医学期刊发表过多篇论著,引领国际自体ASCs(adipose derived stem cells) 脂肪源干细胞移植技术的发展,同时还在亚太地区被誉为“自体ASCs(adipose derived stem cells) 脂肪源干细胞丰胸之父”。
③免疫细胞调节。·补充身体的免疫细胞·激活身体沉睡的免疫细胞·提高免疫力·调节内分泌·改善亚健康·预防肿瘤疾病的发生。
④间充质干细胞 。该技术是一类早期未分化细胞,具有自我更新、自我复制、无限增殖及多向分化潜能等特点,可通过分泌细胞因子,减少炎症、减少组织细胞凋亡、促进内源性组织器官的干祖细胞增殖及进行免疫调节,从而作为种子细胞达到修复组织器官的效果。连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能,医学界称为“万用细胞”。
⑤再生医学。移植的干细胞能提供组织生长所需要的微环境,促进血管生成,促进细胞组织再生,让皮肤细胞更高效的得到源自自体的再生细胞。